Jau 1902. gadā Rīgas pilsētas dome sāka apspriest projektu par Rīgas pilsētas 2. slimnīcas būvi Nometņu laukumā Āgenskalnā, tomēr līdzekļu trūkuma dēļ projekta realizācija ieilga līdz 1908. gadam. Pirmās slimnīcas ēkas pēc Rīgas pilsētas galvenā arhitekta Reinholda Šmēlinga projekta sāka celt 1908. gadā un slimnīcu svinīgi atklāja 1910. gada 10. februārī. Celtniecības darbi turpinājās līdz pat 1915. gadam un kara dēļ tā arī netika pabeigti plānotajā apjomā.
Pirmā pasaules kara laikā frontes līnija divus gadus (no 1915. gada oktobra līdz 1917. gada septembrim) atradās tikai aptuveni 20 km attālumā no slimnīcas. 1915. gadā slimnīcu pārveidoja par Krievijas impērijas Sarkanā Krusta lazareti, tajā ārstēja arī Ķekavas kaujās un Ziemassvētku kaujās ievainotos strēlniekus. Infekcijas slimību ārstēšanai uzcēla četras atsevišķi stāvošas koka barakas. Pēc militārajām neveiksmēm 1917. gada sākumā lazareti ar visu aprīkojumu evakuēja uz Petrogradu. Kad pēc Rīgas operācijas 1917. gada septembrī Rīgu ieņēma Vācijas karaspēks, slimnīcā no jauna izveidoja militāro hospitāli, kuru slēdza 1918. gada sākumā. LSPR valdība 1919. gada 24. janvārī slimnīcas darbību atjaunoja. Sakarā ar ievērojamo Rīgas iedzīvotāju skaita samazināšanos un to, ka slimnīcas inventārs bija izvazāts, slimnīcu pēc Bermontiādes beigām 1919. gada beigās atkal slēdza.
1920. gadā sākās pārrunas starp Latvijas Universitātes Medicīnas fakultāti un Rīgas pilsētas valdi par slimnīcas pārņemšanu fakultātes vajadzībām. Līdzekļu trūkuma dēļ remontdarbi aizkavējās līdz pat 1927. gadam. Tolaik slimnīcas teritorijā atradās no Krievijas atbraukušo bēgļu karantīnas punkts un bērnu patversme, vēlāk Iekšlietu ministrijas valsts emigrantu nams, Rīgas bērnunama nodaļa "Māte un bērns" un bērnu sile. Vairākās koka barakās darbojās Rīgas Skolotāju institūts (1922–1938), ko sakarā ar slimnīcas jaunbūvi 1938. gadā pārcēla uz Cēsīm.
1927. gadā slimnīcā izbūvēja auditorijas studentu lekcijām. Pēc rekonstrukcijas Rīgas pilsētas 2. slimnīca no 1928. gada darbojās kā Latvijas Universitātes klīniskā mācību slimnīca. Slimnīcas medicīnisko direktoru ievēlēja Medicīnas fakultātes padome, bet administratīvo direktoru iecēla Rīgas pilsētas valde. 1931. gadā par medicīnisko direktoru apstiprināja Paulu Stradiņu, kura vadībā līdz 1935. gadam izstrādāja četru jaunu sešstāvu korpusu būvniecības projektu. 1939. gadā pēc arhitekta Nikolaja Bodes projekta uzsāka dzemdību klīnikas korpusa būvi, kuru bija jāpabeidz līdz 1941. gadam, ķirurģijas klīnikas korpusu līdz 1943. gadam, infekcijas slimību klīnikas korpusu 1944. gadam, bet iekšķīgo slimību un bērnu klīnikas korpusu līdz 1948. gadam. Jau pēc Latvijas okupācijas 1941. gadā celtnieki paspēja uzbūvēt pirmo korpusu līdz jumtam, taču Otrā pasaules kara dēļ tā celtniecību pabeidza tikai 1957. gadā. 1939. gadā slimnīcā atklāja "Rīgas 2. slimnīcas žēlsirdīgo māsu un pirmās šķiras mācītu sanitāru skolu".
1941. gadā vācu okupācijas iestādes slimnīcā izvietoja kara hospitāli, bet turpināja darboties arī dzemdību nodaļa, divas ķirurģiskās nodaļas un infekcijas slimību nodaļa koka barakās. 1944. gada beigās vairums slimnīcas ārstu devās bēgļu gaitās. Pēc kara beigām uz slimnīcas bāzes 1944. gadā izveidoja Medicīnas vēstures muzeju, bet 1946. gadā Latvijas Eksperimentālās un klīniskās medicīnas zinātniskās pētniecības institūtu. Paula Stradiņa vadībā izstrādāja jaunu slimnīcas attīstības projektu, kurā bija paredzēts teritorijā starp Mārupes ielu, Liepājas ielu, dzelzceļu un Arsenālu izveidot medicīnas studiju kampusu ar 12 dažādiem korpusiem.
Līdzekļu trūkuma dēļ arī šo plānu nerealizēja. 1959. gadā Mārupes ielā 17 uzbūvēja studentu kopmītni. 1958. gadā slimnīcā sāka veidot specializētos centrus, kuros bija jāapvieno ārstniecības, izglītības un zinātniskais darbs. 1977. gadā uzcēla jaunu kardioloģijas korpusu, kura izveidoja Latvijas Kardioloģijas zinātniskās pētniecības institūtu. 1995. gadā slimnīcu nodeva Latvijas Medicīnas akadēmijas valdījumā un pārvaldē, bet 1999. gadā nodibināja bezpeļņas organizāciju - valsts akciju sabiedrību "Paula Stradiņa Klīniskā universitātes slimnīca".
Stradiņa slimnīcas sieviešu koris "Stradiņi"
Pēc pārdzīvotā nežēlīgā genocīda, pilsētas sagraušanas un zemes izpostīšanas 1948.gada rudenī slimnīcā tika nodibināts sieviešu koris - lai kopā pulcēšanās, dziedāšana un mūzika varētu palīdzēt atgūt spēkus, kā arī veldzēt dvēseli. Slimnīcas galvenais ārsts profesors Ernests Burntieks, viņa vietnieks Rūdolfs Feldmanis un profesors Jēkabs Vītoliņš, klātesot kultūras nodaļas pārstāvei no Ļeņina rajona izpildkomitejas, bija kora dibinātāji. Pasākums notika slimnīcas klubā, t.i., barakā, piedaloties slimnīcās māsām. Sākotnēji kora mēģinājumus vadīja profesors Jēkabs Vītoliņš, un jau pavasarī notika kora pirmais koncerts. Drīz pēc tam tika atrasts diriģents Eduards Muižarājs, kas uzņēmās kora vadību. Tūdaļ vien koris sāka sniegt koncertus ārpus slimnīcas - skolās, parkos un citur. Lai kora pašdarbība nepanīktu, slimnīcas kora uzraudzību uzņēmās Rūdolfs Feldmanis, kas kora dalībniecēm sarūpēja vienādus tērpus. Diriģenta Muižarāja vadībā koris veiksmīgi piedalījās kora pirmajos Dziesmu svētkos. 1963.gadā kora vadību uzņēmās students Marģeris Dreimanis, pēc tam pusotru sezonu kora diriģents bija Viktors Brežņevs, kam sekoja diriģents Andris Skuja. Ilgu laiku kori vadīja arī Jānis Lindenbergs.
